Doença Rara 3 - Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON)

Neuropatia óptica hereditária de Leber ou LHON é uma doença genética, ocasionada por mudanças no DNA mitocondrial, que afeta principalmente o SNC e nervos ópticos.

A neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), também conhecida como Atrofia Ótica de Leber (LOA), foi descrita pela primeira vez em 1871 como uma súbita perda de visão em homens jovens com um histórico familiar de cegueira. É a mais comum das Atrofias hereditária Óptica.

Sintomas

A neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) é uma forma hereditária de perda da visão. Embora esta condição geralmente comece na adolescência de uma pessoa ou aos vinte anos, em casos raros pode aparecer na infância ou mais tarde na vida adulta. Por razões desconhecidas, os homens são afetados mais frequentemente do que as mulheres. Ofuscamento e turvação da visão são geralmente os primeiros sintomas desta doença. Estes problemas podem começar na visão de um olho ou simultaneamente em ambos os olhos. Quando se inicia a perda da visão em um olho, o outro olho é geralmente afetado dentro de algumas semanas ou meses. Ao longo do tempo a visão em ambos os olhos sofre uma piora acentuada, causando perda de nitidez e visão de cores. Esta condição afeta principalmente a visão central, que é necessária para as tarefas detalhadas, como ler, dirigir, e reconhecer rostos. Resultados de perda de visão a partir da morte de células nervosas que nos centros de informação visual dos olhos ao cérebro (o nervo óptico). Embora a visão central melhore gradualmente em uma pequena porcentagem dos casos, na maioria dos casos, a perda da visão é profunda e permanente.

Causas

A neuropatia óptica hereditária de Leber é uma doença causada por alterações no DNA mitocondrial. Mutações nos genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, e MT-genes ND6 causam esta neuropatia. As mitocôndrias são estruturas dentro das células que convertem a energia do alimento em uma forma que as células possam utilizar. Elas têm também uma pequena quantidade de seu próprio DNA (conhecido como o DNA mitocondrial ou mtDNA). Os genes relacionados com a neuropatia óptica hereditária de Leber fornecem instruções para fazer uma proteína envolvida na função mitocondrial normal. Estas proteínas são parte de um grande complexo enzimático na mitocôndria, que ajuda a converter oxigênio e açúcares simples em energia. Mutações em qualquer um dos genes interrompe esse processo. Ainda não está claro como estas mudanças genéticas causam a morte de células do nervo óptico e levam as características específicas de neuropatia óptica hereditária de Leber.

Diagnóstico

A descoberta de que é uma doença mitocondrial levou a um exame de sangue diagnóstico molecular genético. Testes para mutações utilizando técnicas de reação em cadeia da polimerase está disponível em poucos centros no mundo todo. O teste é 100% exato para LHON quando a perda visual já ocorreu. Os membros da família de alguém com LHON com teste positivo podem estar em risco de LHON. É importante que os membros da família realizem o teste, porque as mudanças no estilo de vida e dieta podem ajudar a prevenir o aparecimento de LHON.

Incidência

As mutações ocorrem em aproximadamente 1 em cada 8.500 indivíduos na população em geral. Ocorre 80% do tempo em homens jovens nos seus vinte anos, mas também pode ocorrer nos homens e nas mulheres, de todas as idades.

Transmissão Hereditária

Esta condição tem um padrão de herança mitocondrial, que é também conhecida como herança materna. Este padrão de herança se aplica aos genes contidos no DNA mitocondrial. Apenas as mulheres passam características mitocondriais para seus filhos. Doenças mitocondriais podem aparecer em todas as gerações de uma família e pode afetar tanto homens quanto mulheres, mas os pais não passam traços mitocondriais para suas crianças.

Muitas vezes, as pessoas que desenvolvem as características de neuropatia óptica hereditária de Leber não têm história familiar da doença. Isso acontece porque uma pessoa pode carregar uma mutação do DNA mitocondrial sem apresentar quaisquer sinais ou sintomas.  É importante observar que todas as mulheres com uma mutação do DNA mitocondrial, mesmo aqueles que não têm quaisquer sinais ou sintomas, passará a mudança genética para seus filhos. 

Tratamento

Infelizmente, no momento não há cura para a LHON. Por enquanto a prevenção de possíveis toxinas, e uso criterioso de antioxidantes, quando as toxinas são inevitáveis, é a pedra de esperança. No caso de um início agudo de cegueira em uma linhagem familiar reconhecido de Leber, é importante, se possível, a monitoração por um oftalmologista. Como existem muitos mais casos de aparecimento de cegueira no sexo masculino do que feminino, postula-se que há algum fator de proteção para o corpo feminino. Marcadores cromossomo X foram encontrados que podem influenciar o resultado da doença em portadores. É possível que os receptores de hormônios sexuais, tais como receptor androgênico pode ter um papel.

FONTE DO TEXTO ACIMA: Wikipedia

Texto da Linha Rara

Neuropatia Óptica Hereditária de Leber

A síndrome LHON, ou Atrofia Óptica Hereditária de Leber, é uma doença mitocondrial de transmissão materna com uma prevalência que varia entre 1:8500 e 1:50000. O principal sintoma clínico desta doença é a perda da visão, bilateral e indolor, aguda ou subaguda, que ocorre geralmente entre a adolescência e a idade adulta, afetando quatro vezes mais os homens do que as mulheres. Os indivíduos afetados geralmente são completamente assintomáticos até começarem a desenvolver embaçamento visual no campo visual central de um dos olhos; alguns meses depois aparecem sintomas semelhantes no outro olho.

Em cerca de 25% dos casos a perda de visão é bilateral desde o início dos sintomas. Após a fase aguda ocorre atrofia dos discos ópticos, com degeneração do nervo óptico. Melhorias significativas da acuidade visual são raras, sendo que a maioria dos doentes podem classificar-se como cegos (acuidade visual ≤20/200). Para além dos sintomas oftalmológicos, outros sintomas neurológicos de menor importância clínica podem ocorrer, tais como tremor postural, neuropatia periférica, miopatia não específica e distúrbios motores.

A síndrome LHON está associada à presença de diversas mutações em genes no ADN mitocondrial, os quais codificam subunidades do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial.

A síndrome LHON é uma doença de transmissão materna, pelo que só as mulheres portadoras de mutação no ADN mitocondrial a transmitem a toda a sua descendência. As mulheres portadoras, assim como os homens, podem ou não manifestar sintomas da doença, pelo que nem sempre existe história familiar - cerca de 40% dos casos são simplex (únicos na família). Estas mutações são de penetrância reduzida, visto que apenas cerca de 50% dos homens e 90% das mulheres portadores desenvolverão cegueira.

Atualmente não existe tratamento para esta doença, mas há casos em que se consegue uma melhoria da acuidade visual, que parece estar relacionada com o tipo de mutação. Indivíduos com mutação são aconselhados a evitar fumar e a diminuir o consumo de álcool.

Existe um teste genético que permite confirmar o diagnóstico clínico e que pode também ser usado como teste preditivo ou pré-natal nos familiares em risco que o pretenderem fazer, após o devido aconselhamento genético médico.

* Autor: Dr. Gabriel Miltenberger-Miltenyi (2011). * Fonte: texto elaborado especialmente para o projeto Linha Rara.

Doenças Raras 1 - Síndrome de Melas

Melas, Síndrome

A Síndrome MELAS (encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios tipo AVC – acidente vascular cerebral) é uma doença mitocondrial neurodegenerativa multissistémica rara, de transmissão materna, de desenvolvimento progressivo e com um fenótipo clínico muito variável, que aparece geralmente na infância (geralmente entre os 2 e os 10 anos de idade; em casos mais raros, pode aparecer mais tarde, até aos 40 anos ou mesmo depois).

Esta patologia é caracterizada pela ocorrência de miopatia (distúrbio do tecido muscular) mitocondrial, encefalomiopatia, acidose láctica (acumulação de ácido láctico) e episódios semelhantes a acidentes vasculares. Esta sintomatologia é acompanhada por sintomas do sistema nervoso central o que inclui convulsões, hemiparésia (paralisia muscular parcial ou incompleta), hemianopsia (cegueira para metade do campo visual em um ou ambos os olhos), cegueira cortical (perda bilateral da visão com resposta pupilar normal e com exame ocular sem anormalidades) e episódios de vómitos.

O diagnóstico de MELAS é baseado numa combinação de sintomas clínicos e um teste de genética molecular.

A síndrome MELAS é uma doença de transmissão materna, pelo que só as mulheres portadoras de mutação no ADN mitocondrial a transmitem a toda a sua descendência. As mulheres portadoras, assim como os homens, podem ou não manifestar sintomas da doença, o que depende do grau de heteroplasmia da mutação e da sua distribuição nos tecidos, que é variável de indivíduo para indivíduo.

Os sintomas de MELAS podem ser atenuados de várias maneiras. Os indivíduos afectados e os familiares em risco devem ser seguidos regularmente pelo médico, de modo a monitorizar a progressão e o aparecimento de novos sintomas, o que inclui avaliações anuais oftalmológicas, cardiológicas e endocrinológicas.

Existe um teste genético que permite confirmar o diagnóstico clínico e que pode também ser usado como teste preditivo ou pré-natal, nos familiares em risco que o pretenderem fazer, após o devido aconselhamento genético médico.

* Autor: Dr. Gabriel Miltenberger-Miltenyi (2011). * Fonte: texto elaborado especialmente para o projecto Linha Rara.

FONTE: Linha Rara

Síndrome MERRF - DOENÇA DE HERANÇA MATERNAL (MITOCONDRIAL)

A epilepsia mioclônica com fibras rotas vermelhas, também conhecida como síndrome MERRF (do inglês: Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers) é uma doença mitocondrial que provoca alterações do metabolismo energético celular e atinge tanto homens como mulheres. Promove o desequilíbrio entre a necessidade de energia e a eficiência da oxidação e fosforilação da fibra muscular e também atinge o sistema nervoso central.

HISTÓRICO

Foi descrita pela primeira vez por N. Fukuhara em 1980 (conhecida também como Síndrome de Fukuhara) por meio de biópsia muscular em pacientes com convulsões generalizadas, problemas mentais, atrofia muscular e deformação dos pés. Estudos epidemiológicos demonstram uma estimativa desta doença em 100.000 pessoas afetadas no mundo. Estima-se que a frequência de doenças mitocondriais seja de aproximadamente 1:10.000 nascidos vivos.

FISIOPATOLOGIA

A mitocôndria é a organela responsável pela produção de energia – adenosina trifosfato (ATP), através do processo de fosforilação oxidativa. Ela possui DNA próprio (DNAmt), independente do DNA nuclear (celular). O genoma mitocondrial é compacto e sem íntrons (região não codificante). As moléculas de DNAmt contém cerca de 37 genes que codificam 22 RNAs transportadores (RNAt) e 13 RNAs mensageiros (RNAm) e estes produzem cerca de 13 polipeptídios. Outros 90 genes do DNA nuclear também codificam proteínas que são transportadas para as mitocôndrias para participar da fosforilação oxidativa. Estas proteínas são essenciais para 4 dos 5 complexos responsáveis pela fosforilação oxidativa mitocondrial.

Cerca de 50 mutações em DNAmt já foram encontradas e que causam doença em humanos, onde 35 ocorrem em genes de RNAt (RNA transportador). As doenças mitocondriais ocorrem por herança autossômica recessiva ou por herança mitocondrial. As mitocôndrias são todas maternas – só o material genético(cromossomos) do espermatozóide penetram no óvulo. Os seres humanos se desenvolvem na célula inicialmente com todas as suas organelas de origem materna, inclusive a mitocôndria e seu DNAmt. Se ocorrer deficiência no DNAmt materno há aproximadamente a chance de 100% de cada gestação de ter um filho ou filha com a deficiência.

ETIOLOGIA

Uma das mutações de DNAmt mais estudadas está na transição (substituição) de Adenina para Guanina na posição 8344 do gene do RNAt de Lisina, mutação que mais ocorre na MERRF, com cerca de 80-90% dos casos (altamente específica, mas não exclusiva). Isto causa uma terminação prematura da tradução em cada ou perto de cada códon de lisina, provocando a deficiência na sua aminoacilação (50 a 60%). Isto leva a um severo defeito na síntese protéica mitocondrial em mioblastos e fibroblastos de músculo estriado esquelético de pacientes afetados. Muitos dos casos restantes são devidos a uma transição de Timina para Citosina na região 8363 do mesmo gene. Outra mutação ocorre no gene RNAt Leucina, pela transição de Adenina para Guanina na região 3243, usualmente ligada à Acidose Lática e Acidente Vascular Cerebral. Existe ainda um relato de família com a síndrome de MERRF que carregava uma mutação no mesmo gene, no nucleotídeo 8356, e casos de mutação na região 3243 do gene de RNAt Leucina, a última apresentando sintomas mistos entre MERRF e oftalmoplegia progressiva externa. A diminuição da síntese proteica leva a um déficit geral na taxa de respiração mitocondrial, produção de ATP e do consumo de oxigênio em células e seus respectivos tecidos.

SINTOMAS

Pacientes com MERRF podem ser normais durante os anos iniciais do desenvolvimento e com o tempo podem desenvolver os sintomas. Os principais sintomas são a epilepsia mioclônica, não-processamento de movimentos rápidos, labirintite, fraqueza muscular, cegueira noturna temporária, perda auditiva, espasticidade, neuropatia periférica e demência. A deterioração intelectual é lentamente progressiva. Alguns pacientes também podem apresentar susceptibilidade em contrair infecções de repetição do trato genito-urinário e respiratório, otite média, sinusite e gastroenterite. Os tecidos mais acometidos são aqueles com maior necessidade de consumo de energia sob a forma de ATP, como o Sistema Nervoso Central (SNC) que consome cerca de 20% da produção corpórea de ATP. O SNC obtém sua energia quase exclusivamente da fosforilação oxidativa e consome uma grande quantidade de oxigênio. Qualquer distúrbio no equilíbrio entre oxidação e antioxidação no SNC pode comprometer a eficiência do transporte de elétrons. Isso pode diminuir a disponibilidade de funções celulares como as do canais de K/ATP-dependente, bombas de Ca, bombas de Na/K, exocitose e processos de fosforilação oxidativa. As fibras rotas vermelhas resultam da proliferação mitocondrial que ocorre na tentativa de aumentar a produção de energia em forma de ATP para suprir a demanda de energia dos tecidos.

TRATAMENTO

Ainda não estão disponíveis tratamentos efetivos e específicos para a cura da MERRF, contudo as estratégias de tratamento visam aumentar a produção de ATP, e na melhoria da qualidade de vida do indivíduo acometido por esta doença. O grupo de medicamentos mais investigado é o da coenzima Q e seus derivados quinona, com regularização do piruvato e do lactato nos pacientes. Entretanto, relatos não evidenciam resposta laboratorial do uso destes compostos. É realizada a suplementação de vitaminas, que ajudam alguns pacientes, mas não tem sucesso com outros. Os aceptores de elétrons como a menadiona (vitamina K3), filoquinona (vitamina K1) e o ácido ascórbico (vitamina C) têm sido usados no sentido de melhorar o transporte de elétrons na cadeia respiratória, porém com resultados clínicos ainda insatisfatórios. A riboflavina (vitamina B2) na dose de 50-100 mg/dia age como cofator nos Complexos I e II mitocondriais. O dicloroacetato tem sido usado com algum sucesso na redução das taxas de lactato e piruvato, sendo conhecido por estimular o metabolismo oxidativo e a piruvato desidrogenase, resultando em diminuição dos níveis de ácido lático em quase todos os pacientes tratados. Infelizmente, o seu uso é restrito a crianças e adultos com altos níveis de ácido lático no sangue ou líquor, pois o tratamento tem efeitos adversos significativos, como lesão de nervos periféricos, necessitando de cuidadosa monitoração. Os fármacos Carbamazepina, Clobazam, Clonazepam, Divalproato, Etossuximida, Fenitoína, Fenobarbital, Gabapentina, Lamotrigina, Nitrazepam, Oxcarbazepina, Topiramato e Valproato de sódio, são os mais conhecidos no tratamento de crises convulsivas e labirintite aguda.

Na MERRF, os genes afetados mais importantes codificam o RNAt mitocondrial que codificam a fenilalanina, a prolina e a lisina, ocorrendo falha na produção de certas proteínas mitocondriais. Se o DNAmt mostrar as mutações e produzir proteínas anormais, que compõem estas cadeias de transporte, a sua eficiência será reduzida, com diminuição ou a completa parada da sua função. Portanto, os tecidos que necessitam de mais energia serão os primeiros a serem danificados pela falha da respiração celular (SNC). Contudo, nem todas as mitocôndrias tem seu material genético alterado, e com isso nem todas as pessoas serão afetadas com igual gravidade.

REFERÊNCIAS

• SPANEMBERG, L.; PEIXOTO, M. M.; POSSA, M. A.; RONCHETTI, R.; OLIVEIRA, N. B. Artigo sobre Genética Básica: “Doenças Mitocondriais – Uma Revisão sobre a MERRF”. Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre. Porto Alegre/RS – 2001.
• SILVA, F. L. P.; PINTO, F. C. A.; PESSOA, L. C. S. T.; ALVES, M. B. C.; CRUZ, S. M. F. da; OLIVEIRA, V. S. Artigo sobre Biologia Celular e Molecular: "Epilepsia Mioclônica com Fibras Rotas Vermelhas (MERRF)". Centro de Ciências da Saúde, Faculdade de Farmácia, UFRN. Natal/RN - 2012.

FONTE: WIKIPEDIA

Anomalia da medicina: incapacidade de reconhecer rostos

Mais uma doença que parece mentira. Já imaginou se você não pudesse reconhecer o rosto dos seus filhos? Da sua mãe e até mesmo o seu próprio rosto? Pois é, algumas pessoas sofrem de “cegueira para feições” ou Prosopagnosia, um distúrbio em que a habilidade de reconhecer os rostos está danificada, mas a habilidade de reconhecer objetos é normal. Isso quer dizer que a pessoa com esta doença não reconhece rostos de ninguém, nem o próprio rosto. É como se houvesse uma tela branca cobrindo as faces que impede o reconhecimento.

É um distúrbio relativamente raro, ocorrendo uma vez em cada 50 pessoas. Acredita-se que pelo menos 2% da população mundial sofre desta desordem em algum grau e estudos garantem que seja uma disfunção hereditária. Até recentemente era considerada como alguma lesão cerebral ou uma doença neurológica que afetam áreas específicas do cérebro. No entanto, os casos de prosopagnosia congênita ou desenvolvida tem sido relatados com maior frequência.

Segundo pesquisas no campo das Neurociências, a área responsável pelo reconhecimento de faces encontra-se no Lobo Occipital, em uma região chamada área fusiforme da face. Nota-se que pessoas que possuem comprometimento nesta região, apresentam incapacidade do reconhecimento facial, mesmo quando este é familiar. Quanto ao tratamento, a terapia inclui um treino em que o indivíduo aprende a usar estratégias de reconhecimento como identificar as pessoas característica por característica envolvendo indícios secundários como a roupa, a cor do cabelo, a forma do corpo, e a voz.

Dois casos de Prosopagnosia:

Certa vez, quando trabalhava em um bar, Victoria estava levando louça para a cozinha quando “uma mulher entrou na sua frente” e ela não conseguia fazê-la sair. “Eu estava ficando tão irritada que comecei a gritar com ela – e demorei alguns minutos para perceber que estava brigando com meu reflexo”.

Donna relata: “Eu estava andando por um corredor no trabalho quando uma mulher bloqueou meu caminho. Começamos a fazer aquela estranha ‘dança’, quando você se move para um lado e a outra pessoa se move na mesma direção”. Só depois de muita “dança” é que Donna percebeu que estava tentando atravessar um espelho.

Prosopagnosia: incapacidade de reconhecer rostos

FONTE: POBRETA